imprimer l'article

CERVARIX : la fiche technique !

Effets indésirables, contre-indications, posologie, prix... tu trouveras toutes les infos utiles dans cette fiche technique de Cervarix !

CERVARIX®

Vaccin Papillomavirus Humain (types 16, 18) recombinant, avec adjuvant, adsorbé.

Présentation :
Suspension injectable* IM : seringue préremplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîte unitaire.
* Suspension trouble blanche. Durant le stockage un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé.
Composition
Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 16(2)(3)(4)
Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 18(2)(3)(4)
(1) Papillomavirus Humain = HPV.
(2) Avec adjuvant AS04 contenant du 3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL)3 : 50 µg.
(3) Adsorbé sur hydroxyde d'aluminium hydraté Al(OH)3 : 0,5 mg Al3+ au total.
(4) Protéine L1 sous forme de pseudoparticules virales non infectieuses produites par la technique de l'ADN recombinant avec un système d'expression utilisant le Baculovirus et les cellules Hi-5 Rix4446 dérivées de Trichoplusia ni.
Indications :
Cervarix est indiqué pour la prévention des néoplasies intra-épithéliales cervicales de haut grade (CIN de grades 2 et 3) et du cancer du col de l'utérus dus aux Papillomavirus Humains (HPV) de types 16 et 18.
L'indication est basée sur la démonstration de l'efficacité chez les femmes âgées de 15 à 25 ans vaccinées avec Cervarix et sur l'immunogénicité du vaccin chez les jeunes filles et les femmes âgées de 10 à 25 ans.
Cf Pharmacodynamie pour l'information concernant la démonstration de l'efficacité de Cervarix dans la prévention des CIN de grades 2 et 3 associés à HPV 16 et/ou HPV 18.
Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles.

Posologie et mode d'administration :
Le schéma de vaccination recommandé comporte 3 doses administrées selon le schéma suivant : 0, 1, 6 mois.
La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie (cf Pharmacodynamie).
Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Cervarix de terminer le schéma de vaccination en 3 doses avec Cervarix (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Filles âgées de moins de 10 ans : Cervarix n'est pas recommandé chez les filles de moins de 10 ans en raison de l'insuffisance de données de tolérance et d'immunogénicité dans cette population.
Cervarix doit être administré par voie intramusculaire dans la région deltoïdienne (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Interactions).

Contre indications :
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
- L'administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant la présence d'une infection mineure telle qu'un rhume n'est pas une contre-indication à la vaccination.

Mises en gardes et précautions d'emploi :
Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l'administration du vaccin.
Cervarix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n'existe pas de donnée disponible sur l'administration de Cervarix par voie sous-cutanée.
Comme avec les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Cervarix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, en raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l'administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets.
La vaccination ne remplace pas le dépistage régulier du cancer du col de l'utérus ni les précautions à prendre contre l'exposition aux HPV et aux maladies sexuellement transmissibles.
Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.
Cervarix protège contre la maladie due aux HPV de types 16 et 18. D'autres types d'HPV oncogènes peuvent aussi être responsables du cancer du col de l'utérus. Par conséquent, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.
Cervarix n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) ou de toute autre lésion reconnue comme étant liée à HPV.
Cervarix ne protège pas contre les lésions dues à HPV chez les femmes qui sont infectées par HPV 16 ou HPV 18 au moment de la vaccination.
La durée de la protection n'a pas encore été totalement établie. Le calendrier et la nécessité de dose(s) de rappel n'ont pas été étudiés.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Cervarix chez les sujets qui présentent une altération de la réponse immunitaire comme, par exemple, les sujets infectés par le VIH ou ceux recevant un traitement immunosuppresseur. Comme avec les autres vaccins, une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez ces sujets.
On ne dispose d'aucune donnée de tolérance, immunogénicité ou efficacité pour permettre l'interchangeabilité de Cervarix avec d'autres vaccins HPV.

Interactions médicamenteuses :
Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits sanguins au cours des 3 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.
Utilisation avec d'autres vaccins :
Il n'existe pas de données disponibles sur l'administration concomitante de Cervarix avec d'autres vaccins.
Utilisation avec des hormones contraceptives :
Dans les études cliniques d'efficacité, environ 60 % des femmes ayant reçu Cervarix prenaient des contraceptifs hormonaux. Il n'a pas été démontré que la contraception hormonale a un impact sur l'efficacité de Cervarix.
Utilisation de traitements immunosuppresseurs systémiques :
Comme avec les autres vaccins, il est possible qu'une réponse satisfaisante ne soit pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur.

Grossesse et allaitement :
Aucune étude spécifique utilisant ce vaccin chez la femme enceinte n'a été réalisée. Lors du programme de développement clinique, un total de 1737 grossesses a été déclaré incluant 870 femmes qui avaient reçu Cervarix. De manière générale, les proportions des issues de grossesses (par exemple nouveau-né normal, nouveau-né anormal incluant les anomalies congénitales, naissance prématurée et avortement spontané) ont été comparables, quel que soit le groupe traité, Cervarix ou autre.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la parturition ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).
Ces données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Cervarix pendant la grossesse. La vaccination doit donc être reportée après le terme de la grossesse.
L'effet sur les nourrissons allaités de l'administration de Cervarix chez leurs mères n'a pas été évalué dans des études cliniques.
Cervarix ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques éventuels.

Conduite et utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables :
Dans les études cliniques, qui ont inclus des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2 % étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l'inclusion), Cervarix a été administré à 16 142 sujets tandis que 13 811 sujets ont reçu le produit contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l'étude pour détecter des événements indésirables graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8130 versus contrôle = 5786), les évènements indésirables ont été suivis durant les 30 jours suivant chaque injection.
L'effet indésirable le plus fréquemment observé après l'administration du vaccin a été une douleur au site d'injection survenue après administration de 78 % de l'ensemble des doses. La majorité de ces effets a été d'intensité légère à modérée et de courte durée.
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés à la vaccination ont été classés selon leur fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1 000 et < 1/100).

Affections du système nerveux :
- Très fréquent : céphalées.
- Peu fréquent : sensation vertigineuse.
Affections gastro-intestinales :
- Fréquent : troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements, diarrhée et douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Fréquent : démangeaisons/prurit, éruption cutanée, urticaire.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Très fréquent : myalgie.
- Fréquent : arthralgie.
Infections et infestations :
- Peu fréquent : infection des voies respiratoires supérieures.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Très fréquent : réactions au site d'injection incluant douleur, rougeur, gonflement ; fatigue.
- Fréquent : fièvre (>= 38°C).
- Peu fréquent : autres réactions au site d'injection telle qu'induration, paresthésie locale.
Le profil de tolérance observé chez les sujets avec une infection (antérieure ou en cours) par HPV a été semblable à celui observé chez les sujets qui avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes ou qui étaient séronégatifs pour les anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18.

Surdosage :
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Pharmacodynamie :
Classe pharmacothérapeutique : vaccin viral (code ATC : J07BM02)
- Mécanisme d'action :
Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux, préparé à partir de pseudoparticules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV oncogènes de types 16 et 18. Puisque les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladie. Les études chez l'animal ont montré que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
Les HPV 16 et HPV 18 sont responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus dans le monde.
- Études cliniques :
L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques de phase II et III randomisées, contrôlées, en double aveugle, qui ont inclus un total de 19 778 femmes âgées de 15 à 25 ans.
L'étude de phase II (étude 001/007) a inclus seulement des femmes qui :
- avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68 ;
- étaient séronégatives pour HPV 16 et HPV 18 et ;
- avaient une cytologie normale.
Le critère principal d'efficacité était l'infection incidente par HPV 16 et/ou HPV 18. L'infection persistante à 12 mois a été évaluée en tant que critère supplémentaire d'efficacité.
L'étude de phase III (étude 008) a inclus des femmes sans sélection préalable vis-à-vis de la présence d'une infection par HPV, c'est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de leur statut HPV (sérologie ou test ADN) à l'inclusion.
Le critère principal d'efficacité était les CIN2+ associés à HPV 16 et/ou HPV 18. Les critères secondaires d'efficacité ont inclus l'infection persistante à 12 mois.
Les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grades 2 et 3 ont été utilisées comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Efficacité prophylactique contre l'infection par HPV 16/18 dans la population non infectée par des HPV oncogènes :
Les femmes (N = 1113) ont été vaccinées dans l'étude 001 et évaluées au plan de l'efficacité jusqu'au mois 27. Un sous-groupe de femmes (N = 776) vaccinées dans l'étude 001 a été suivi dans l'étude 007 jusqu'à 5,5 ans après la première dose (suivi moyen de 5 ans). Dans l'étude 001, il y a eu cinq cas d'infection persistante à 12 mois par HPV 16/18 (4 par HPV 16 ; 1 par HPV 18) dans le groupe contrôle et un cas par HPV 16 dans le groupe vaccin. Dans l'étude 007, l'efficacité de Cervarix contre les infections persistantes à 12 mois par HPV 16/18 a été de 100 % (IC à 95 % : 66,5 ; 100). Il y a eu dix cas d'infection persistante par HPV 16 et quatre cas d'infection persistante par HPV 18, tous dans le groupe contrôle.

Efficacité prophylactique chez les femmes non infectées par HPV 16 et/ou HPV 18 :
Dans l'étude 008 les analyses principales d'efficacité ont été conduites dans la cohorte totale vaccinée (TVC-1). Cette cohorte incluait seulement des femmes qui, à l'entrée dans l'étude, avaient un test ADN négatif et étaient séronégatives vis-à-vis du type d'HPV considéré (HPV 16 ou HPV 18) et qui avaient reçu au moins une dose de Cervarix ou du produit contrôle. Les femmes avec une cytologie de haut grade ou avec une cytologie manquante (0,5 %) ont été exclues de l'analyse de l'efficacité.
Globalement 74,0 % des femmes incluses étaient non infectées à la fois par HPV 16 et par HPV 18 à l'entrée dans l'étude.
L'efficacité de Cervarix dans la prévention des CIN2+ associés aux HPV 16 et/ou HPV 18, évaluée jusqu'à 15 mois après la dernière dose de vaccin ou de produit contrôle, et les taux d'infections persistantes à 12 mois dans la cohorte TVC-1 sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etude 008

Cervarix

Contrôle

Efficacité
(IC à 97,9 %)

N(1)

n(2)

N(1)

n(2)

CIN2+ (critère principal d'efficacité)

 

HPV 16 et/ou 18*

7788

2

7838

21

90,4
(53,4 ; 99,3)

HPV 16

6701

1

6717

15

93,3
(47,0 ; 99,9)

HPV 18

7221

1

7258

6

83,3
(< 0,0 ; 99,9)

Infection persistante à 12 mois (critère secondaire d'efficacité)

 

HPV 16 et/ou 18*

3386

11

3437

46

75,9
(47,7 ; 90,2)

HPV 16

2945

7

2972

35

79,9
(48,3 ; 93,8)

HPV 18

3143

4

3190

12

66,2
(< 0,0 ; 94,0)




(1) N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe de la cohorte TVC-1
(2) n = nombre de cas

* critères d'efficacité prévus au protocole

Tous les critères d'efficacité ont atteint la significativité statistique pour HPV 16.
Pour HPV 18, la différence entre le groupe vaccin et le groupe contrôle n'était pas statistiquement significative pour les CIN2+ et l'infection persistante à 12 mois (cohorte TVC-1). Cependant, dans une autre analyse prévue (TVC-2) identique à l'analyse TVC-1 sauf qu'elle excluait les femmes avec une cytologie anormale à l'entrée dans l'étude, le critère d'efficacité infection persistante à 12 mois par HPV 18 a atteint la significativité statistique avec une efficacité du vaccin de 89,9 % (IC à 97,9 % : 11,3 ; 99,9). Un cas a été observé dans le groupe vaccin contre dix cas dans le groupe contrôle.

Plusieurs des lésions CIN2+ contenaient de multiples types oncogènes (incluant des types HPV autres que ceux contenus dans le vaccin). Une analyse supplémentaire a été réalisée pour déterminer l'efficacité du vaccin contre les lésions susceptibles d'être dues aux HPV 16 et/ou HPV 18. Cette analyse post-hoc (attribution clinique de cas) a attribué une relation causale d'un type donné d'HPV avec la lésion sur la base de la présence de ce type d'HPV dans des prélèvements cervicaux précédant la détection de la lésion. Sur la base de cette attribution de cas, l'analyse a exclus trois cas de CIN2+ (deux dans le groupe vaccin et un dans le groupe contrôle) qui n'ont pas été considérés comme étant dus à des infections par HPV 16 ou HPV 18 acquises au cours de l'étude. Selon cette analyse il n'y a eu aucun cas dans le groupe vaccin et vingt cas dans le groupe contrôle (Efficacité 100 % ; IC à 97,9 % : 74,2 ; 100).

Efficacité prophylactique chez les femmes avec une infection antérieure ou en cours :
Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV pour lesquels les sujets étaient HPV ADN positifs à l'entrée dans l'étude. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés avant la vaccination par un type d'HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues à l'autre type d'HPV.
Dans l'étude 008, chez environ 26 % des femmes, l'existence d'une infection en cours et/ou antérieure a été détectée. 20 % des femmes présentaient une infection antérieure (c'est-à-dire séropositives pour HPV 16 et/ou HPV 18). 7 % des femmes étaient infectées au moment de la vaccination (c'est-à-dire test ADN positif pour HPV 16 et/ou HPV 18) dont seulement 0,5 % avaient un test ADN positif pour les 2 types.

Immunogénicité :
Il n'a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d'anticorps protecteur contre les CIN de grade 2 ou 3 ou contre l'infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin.
La réponse en anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 a été mesurée en utilisant un test ELISA spécifique à chaque type et connu pour être corrélé au test de neutralisation basé sur le pseudovirion.
L'immunogénicité induite par trois doses de Cervarix a été évaluée chez 5303 jeunes filles et femmes âgées de 10 à 55 ans.
Dans les études cliniques, 99,9 % des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion après la troisième dose aux HPV à la fois de types 16 et 18. La moyenne géométrique des titres (MGT) en IgG induites par le vaccin était largement au dessus des titres observés chez les femmes qui avaient été précédemment infectées mais qui avaient éliminé l'infection (infection naturelle). Les sujets initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des taux similaires après vaccination.
L'étude 001/007 (qui a inclus des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué la réponse immunitaire contre les HPV 16 et les HPV 18 jusqu'à 64 mois après la première dose. La moyenne géométrique des titres (MGT) en IgG induites par le vaccin pour, à la fois, HPV 16 et HPV 18, présentait un pic au mois 7 et diminuait ensuite pour atteindre un plateau du mois 18 jusqu'à la fin du suivi (mois 64). A la fin de la période de suivi, les MGT pour HPV 16 et HPV 18 étaient encore au moins 11 fois supérieures aux titres observés chez les femmes précédemment infectées mais qui avaient éliminé le virus et plus de 98 % des femmes étaient encore séropositives pour les deux antigènes. Dans l'étude 008, l'immunogénicité au mois 7 a été similaire à la réponse observée dans l'étude 001.
Dans une autre étude clinique (étude 014) réalisée chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7). Les MGT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Cependant tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu'au mois 18) maintenant des taux d'anticorps à des niveaux nettement supérieurs à ceux observés après une infection naturelle.
Extrapolation de l'efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes :  
Dans les deux études cliniques réalisées chez les filles et les adolescentes de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7) avec une MGT au moins deux fois plus élevée que celle des femmes âgées de 15 à 25 ans. L'efficacité de Cervarix chez les filles âgées de 10 à 14 ans a été déduite de ces données d'immunogénicité.

Pharmacocinétique :
L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

Sécurité préclinique :
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité avec une dose unique et/ou avec des doses répétées, tolérance locale, fertilité, toxicité embryologique, foetale et postnatale (jusqu'à la fin de la période de lactation), n'ont pas révélé de risque particulier dans l'espèce humaine.
Les données sérologiques suggèrent un passage des anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le lait durant la période de lactation chez le rat. Cependant, on ne sait pas si les anticorps induits par la vaccination sont excrétés dans le lait maternel humain.

Incompatibilités :
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Conditions de conservation :
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation, élimination :
Durant le stockage de la seringue, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé. Ceci n'est pas un signe de détérioration.
Avant administration, le contenu de la seringue doit être inspecté visuellement, avant et après agitation, pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique. Si l'un ou l'autre cas est observé, jeter le vaccin.
Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription, délivrance, prise en charge :
LISTE I
AMM (Autorisation de mise sur le marché du 20 sept 2007) : EU/1/07/419/004 ; CIP 381 642.3 .
Cervarix est remboursé à 65 % par la Sécurité Sociale et agréé aux Collectivités (depuis le 8 juillet 208). Son prix est fixé à 111,82 euros la dose.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline Biologicals SA, rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgique.

Cervarix est commercialisé par le Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médicale : Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

Dr Catherine Solano - Médecin généraliste et sexologue le 14/08/2008

Envoie ton témoignage !

S'inscrire